Le allergie da farmaci

Le reazioni avverse a farmaci (R.A.F.) costituiscono, al giorno d’oggi, un evento molto frequente e mostrano un trend in costante crescita, anche come conseguenza del sempre maggiore uso di farmaci nel mondo occidentale.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce una reazione avversa ad un farmaco come “ogni risposta indesiderata che fa seguito alla somministrazione di un farmaco per motivi profilattici, diagnostici, terapeutici o per indurre modificazioni di una funzione fisiologica”.

Le R.A.F. sono classificate in:

Reazioni di Tipo A (80%) Sono quelle causate dall’azione del farmaco, quindi prevedibili, distinte in:

• Effetti collaterali (ad esempio la diarrea in corso di terapia antibiotica);
• Effetti secondari (es. il dolore allo stomaco dopo assunzione di un farmaco antinfiammatorio);
• Effetti tossici (es. sanguinamento per assunzione  di farmaci anticoagulanti);
• Interazione farmacologica (es. sanguinamento per uso contemporaneo di aspirina e di anticoagulanti);

Reazioni di Tipo B (15%) Sono dovute ad una predisposizione del soggetto, per una condizione patologica definita di “ipersensibilità ” e sono distinte in:

• Reazioni allergiche: quando sono sostenute da un meccanismo immunologico, come produzione di anticorpi IgE specifici per il farmaco (es. Penicillina)
• Reazioni non-allergiche: quando sono sostenute da un meccanismo non-immunomediato (es orticaria-angioedema dopo assunzione di aspirina, di ACE-inibitori o di mezzi di contrasto radiologico).

Le reazioni di ipersensibilità ai farmaci possono manifestarsi in qualsiasi momento del ciclo di terapia, ad esempio dopo alcune settimane dall’inizio di un farmaco mai assunto in precedenza, oppure alla riassunzione di un farmaco assunto per anni in precedenza e sempre ben tollerato. Una volta avvenuta la reazione, si possono distinguere:

• Reazioni Immediate, quando si manifestano entro un’ora dall’assunzione: consistono in reazioni cutanee, respiratorie o generali (es. orticaria, asma bronchiale, rinite, shock anafilattico) e sono sostenute da un meccanismo IgE-mediato;
• Reazioni non immediate, quando si manifestano da un’ora ad alcuni giorni dopo l’assunzione del farmaco. Consistono in vari tipi di eruzioni cutanee, anche gravi (Es.  Stevens-Johnson, necrolisi  epidermica tossica), più raramente alterazioni ematologiche (es.riduzione del numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi, delle piastrine), dolori ed infiammazione delle articolazioni, ingrandimento dei linfonodi, ecc. Sono legate a meccanismi non-IgE mediati (ipersensibilità citotossica, da immunocomplessi o cellulomediata).

Le reazioni avverse a farmaci colpiscono il 7% della popolazione generale, oltre il 20% dei pazienti ricoverati in ospedale e sono causa di oltre l’ 8% dei ricoveri ospedalieri. Le allergie da farmaco potenzialmente pericolose per la vita del soggetti sono fortunatamente poco frequenti (shock anafilattico, sindrome di Stevens-Johnson e Necrolisi Epidermica Tossica).

La capacità del farmaco di stimolare il sistema immunitario ad indurre una reazione allergica, è direttamente connessa con la sua struttura chimica, infatti alcuni farmaci (es. le penicilline, le cefalosporine, alcuni antitumorali, alcuni antiepilettici) sono maggiormente in grado, rispetto ad altri, di indurre la reazione allergica. Inoltre, la assunzione ripetuta dello stesso farmaco è maggiormente allergizzante rispetto alla terapia continuativa e, ancora, la somministrazione intramuscolare o endovenosa sono maggiormente allergizzanti rispetto alla somministrazione per via orale. E’ stato, inoltre, dimostrato che il sesso femminile è maggiormente colpito rispetto a quello maschile e che esiste una stretta correlazione tra  un determinato assetto genetico e la comparsa di reazioni da ipersensibilità a farmaci e che, alcune malattie sono più facilmente associate a reazioni allergiche a farmaci:

• precedenti reazioni allergiche a farmaci,
• asma bronchiale, poliposi nasale,orticaria cronica (limitatamente ai farmaci antinfiammatori),
• fibrosi cistica (limitatamente agli antibiotici),
• infezioni intercorrenti (es. da virus Herpes o dell’ HIV).
• sindrome di Sjogren

Le reazioni da ipersensibilità a farmaci possono dare origine a numerosi quadri clinici: 

ANAFILASSI
Si tratta di una grave reazione allergica, potenzialmente mortale, che insorge in genere entro un’ora dall’assunzione del farmaco responsabile. Clinicamente si manifesta con arrossamento congiuntivale, orticaria, angioedema, difficoltà respiratoria, dolori addominali e riduzione della pressione arteriosa.

MANIFESTAZIONI CUTANEE
Circa il 30% delle reazioni avverse a farmaci interessa la cute ed i più frequenti quadri clinici sono:

Orticaria-Angioedema: in genere compare entro 36 ore dall’assunzione del farmaco, ma in caso di riassunzione le tipiche lesioni pomfoidi possono comparire anche dopo pochi minuti. Talvolta l’orticaria si manifesta nel contesto di una reazione anafilattica e si associa a sintomi generali quali diarrea, dolori addominali, compromissione della funzione respiratoria e/o cardiovascolare.
L’angioedema: (gonfiore del tessuto sottomucoso o sottocutaneo) può costituire una pericolosa complicanza dell’orticaria, oppure può essere una manifestazione clinica isolata, con interessamento delle labbra, della regione periorbitaria, delle prime vie aeree o di altre parti del corpo.
Esantema maculo-papulare: si presenta con piccole macchie arrossate e rilevate( 1-5 mm di diametro), che possono confluire e fondersi in chiazze e placche. L'eruzione può iniziare dal collo, dal volto, dalla parte superiore del dorso e progredire bilateralmente e simmetricamente agli arti, può essere presente prurito e febbre. Talvolta tale manifestazione clinica può essere particolarmente intensa, associandosi ad edema sottocutaneo e  persiste  per settimane, nonostante la sospensione del farmaco imputato. Quando l'eruzione si risolve, la pelle usualmente desquama. È sostenuto da un meccanismo immunitario cellulo-mediato.

Molto meno frequenti sono altri quadri clinici, di maggiore o minore gravità, che determinano un coinvolgimento cutaneo.

Eritema fisso (macule eritematose o brunastre, circolari, edematose, solitarie, ben circoscritte, accompagnate da sensazione di bruciore o di prurito, che si presentano sempre nelle stesse sedi ad ogni somministrazione del farmaco responsabile),
Eritema polimorfo ( papule o macule rotonde, con aspetto a coccarda che interessano, soprattutto, il palmo delle mani e la pianta dei piedi, ma anche il tronco ed il volto, accompagnate da una sensazione di bruciore  o di dolore, ma non di prurito),
Sindrome di Stevens-Johnson ( bolle emorragiche che coinvolgono sia la pelle che le mucose di occhi,bocca, genitali, ecc. Vi è febbre, dolore al faringe, vomito, diarrea, artralgie, perdita di liquidi ed elettroliti, con un alto rischio di infezioni batteriche),
Necrolisi Epidermica Tossica (è considerata una variante più grave della sindrome di Stevens-Johnson la variante più grave, con possibile distacco di oltre il 30 % della superficie cutanea e di conseguenza con maggiore rischio per la vita),
Sindrome DRESS (Sindrome da Ipersensibilità con Eosinofilia e Sintomi Sistemici),
Sindrome AGEP (Pustolosi Esantematica Acuta Generalizzata). 

ALTRE MANIFESTAZIONI CLINICHE
Le reazioni da ipersensibilità a farmaci possono, seppur raramente, determinare la comparsa di:
Vasculiti ( infiammazione dei vasi sanguigni),
Emopatie (con riduzione del numero dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine del sangue),
Epatopatie (con alterazione della funzionalità del fegato), Nefropatie (con alterazione  della funzionalità dei reni),
Pneumopatie ( con alterazione della funzionalità dei polmoni).

La diagnosi di allergia a farmaci è una procedura complessa, ma negli ultimi 20 anni è notevolmente migliorata grazie alle maggiori conoscenze sui  meccanismi con cui le reazioni avvengono. Lo scopo della diagnostica è quello di dimostrare la reale responsabilità del farmaco sospettato  e scegliere alternative, se possibile, che siano comunque efficaci, non pericolose e non troppo costose.

Queste le tappe successive percorse dallo specialista allergologo, in accordo e in collaborazione con il paziente e con il medico curante:

1) Storia Clinica o Anamnesi, di fondamentale importanza. Serve a precisare:

• Il nome del farmaco assunto;
• Se i disturbi riferiti dal paziente sono indipendenti dall’effetto del farmaco o sono quelli tipici di una reazione allergica: orticaria, gonfiore mucoso, asma, shock (caduta della pressione con eventuale perdita di conoscenza), eruzioni cutanee a tipo morbillo, bolle ulcerazioni delle mucose, ecc.;
• Se vi è stata una precedente esposizione al farmaco;
• L’intervallo tra ultima dose assunta e comparsa dei sintomi;
• Cosa è accaduto alla interruzione del farmaco, se i sintomi sono cessati o sono continuati;
• La eventuale contemporanea assunzione di altri farmaci;
• La presenza di precedenti allergie (associate o meno all’assunzione di farmaci);
• Cosa è accaduto alla riassunzione del farmaco o di farmaci della stessa classe successivamente alla reazione (farmaci con struttura chimica o con meccanismo di azione simili possono dare origine al fenomeno della cross-reattività allergica).

2) Test Cutanei: vanno eseguiti preferibilmente in tempi rapidi (si consiglia un intervallo di tempo compreso tra un mese e sei mesi dalla reazione) quando si sospetta una reazione IgE mediata, per la possibilità di perdita di “memoria immunologica” dell’evento, con negativizzazione conseguente del test. Tale fenomeno è meno frequente in caso di reazioni da ipersensibilità di tipo cellulomediato, non immediate, che ha, di norma, una sensibilità ai test cutanei più duratura nel tempo. Le categorie di farmaci per i quali sono più comunemente eseguiti sono: antibiotici, anestetici locali e generali, mezzi di contrasto radiologici e chemioterapici.

I test cutanei utilizzati, alle concentrazioni non irritanti note, per quel farmaco, dai dati della letteratura, sono:

• Prick test e Test intradermico a lettura immediata, in caso di reazioni immediate,
• Test intradermico a lettura ritardata e il Patch test, in caso di reazioni non immediate.

Il prick test consiste nell’applicazione, sull'avambraccio, di una goccia della soluzione del farmaco, opportunamente diluito, e nel pungere poi delicatamente con una lancetta sterile attraverso la goccia.
Dopo 15-30 minuti  il test sarà considerato positivo alla comparsa di una reazione pomfoide, arrossamento e  prurito cutaneo.

Il test intradermico invece consiste nell’iniettare nella cute dell’avambraccio, con siringhe tipo insulina una minima quantità del farmaco opportunamente diluito, fino a formare un piccolo pomfo.
L’eventuale positività sarà valutata dopo 15-30 minuti con l'aumento del diametro del pomfo. Talvolta la reazione  positiva al test intradermico si può manifestare dopo 24-48 ore, o anche oltre.

Il patch test (test epicutaneo), consiste nel mettere a contatto con la pelle un farmaco opportunamente preparato, occluso da un cerotto. Il test verrà letto dopo 24-48 ore, ma anche oltre.
Le reazioni positive, molto pruriginose, possono essere di tipo eczematoso, con comparsa in sede di applicazione del farmaco, di arrossamento, gonfiore, vescicole o bolle.

I test cutanei, seppur molto raramente, possono provocare, in soggetti molto sensibili, reazioni generali di varia gravità, anche pericolose per la vita; per tale motivo  devono essere eseguiti  da allergologi con esperienza nel campo dell’allergia da farmaci ed in ambiente ospedaliero, con la disponibilità di tutti i presidi necessari a fronteggiare le condizioni di emergenza che dovessero presentarsi.

3) Esami di Laboratorio : sono complementari agli altri test e non possono essere usati da soli.

• Il dosaggio delle IgE specifiche è disponibile solo per alcuni farmaci ( gelatina, succinilcolina, penicillina, cefaclor), utile in caso di reazione IgE mediata (quindi con manifestazioni cliniche immediate), ma ha una sensibilità diagnostica inferiore rispetto ai test cutanei.
• La biopsia cutanea (prelievo di un frammento di pelle, da analizzare al microscopio) è utile, in corso di  manifestazione dermatologica, ad una diagnosi causale di ipersensibilità a farmaco.
• Il dosaggio della triptasi sierica é utile, se eseguito nelle prime ore dalla reazione,  a documentare una reazione anafilattica da farmaco

4) Challenge Test con il farmaco (o test di provocazione con il farmaco): viene eseguito, con il farmaco sospettato, per confermare o escludere la sua responsabilità per una reazione di ipersensibilità quando i test cutanei non sono disponibili o non hanno fornito una risposta chiara, o ancora per testare la possibilità che un soggetto ha di tollerare un farmaco alternativo. Consiste nella somministrazione del farmaco a dosi crescenti e ad intervalli definiti, fino alla dose intera, secondo schemi previsti dalla letteratura e in base al tipo di reazione manifestato dal paziente.

Terapia della fase acuta:  non differente da quella delle altre patologie allergiche con manifestazioni simili (cutanee, respiratorie, generali).

• Le reazioni cutanee tipo orticaria vengono trattate con antistaminici e  cortisonici con accesso e osservazione in Pronto Soccorso per le forme più acute e diffuse.
• Le reazioni di tipo anafilattico vengono trattate con adrenalina intramuscolo, ossigenoterapia, infusione endovenosa di liquidi, somministrazione di antistaminici  e di cortisonici, adeguata osservazione clinica, di norma, in Pronto Soccorso e successivo, eventuale,  ricovero ospedaliero.
• Le reazioni sistemiche, di tipo non immediato, possono variare molto in intensità e  manifestazioni cliniche. Le reazioni lievi di tipo eczematoso possono necessitare unicamente di terapia steroidea locale (crema cortisonica). Le reazioni cutanee diffuse a tipo rash maculo papuloso necessitano di solito di antistaminici  e cortisonici per bocca per un congruo periodo di tempo. Le gravi reazioni cutanee, con coinvolgimento anche di altri organi e  apparati  (es Necrolisi Epidermica Tossica, sindrome di Stevens–Johnson, sindrome DRESS) necessitano, solitamente, di ricovero ospedaliero con esecuzione di esami ematologici e di trattamento di supporto, costituito da liquidi, farmaci cortisonici ed antistaminici per via sistemica.

Desensibilizzazione: consiste nella induzione di uno stato di temporaneo di tolleranza, in un soggetto ipersensibile ad un farmaco, mediante la somministrazione di dosi progressivamente crescenti del farmaco stesso, fino al raggiungimento della dose massima tollerata e terapeuticamente efficace. Lo stato di tolleranza viene perso con la sospensione del farmaco stesso.

E, da eseguirsi in ambiente ospedaliero e da parte di personale esperto ed addestrato e deve essere preceduta da una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, deve trattarsi di un farmaco indispensabile o di un farmaco che ha una alternativa terapeutica clinicamente giudicata non sufficientemente vantaggiosa. La procedura di desensibilizzazione è, virtualmente, eseguibile con qualsiasi farmaco, tuttavia le maggiori esigenze terapeutiche si hanno nei pazienti che hanno necessità di antibioticoterapia per gravi patologie (es. sepsi o endocardite) o di chemioterapia, o in pazienti che necessitano di aspirina per trattamento di sindrome coronarica.

Tra le numerose possibili reazioni avverse (o indesiderate) a farmaci, quelle di tipo allergico (o da ipersensibilità) rappresentano una  quota piccola ma importante, sia per la loro potenziale gravità, sia per le ripercussioni di tipo pratico nella vita del paziente. La difficoltà alla comprensione del problema, anche da parte dei medici, e le difficoltà diagnostiche, sono causa di dubbi ed incertezze al momento di somministrare una terapia, soprattutto in urgenza e spesso a pazienti che riferiscono una storia di reazioni non ben precisate a farmaci. Talvolta i dubbi si estendono anche alle procedure diagnostiche, ad esempio quando queste prevedano l’uso di mezzi di contrasto, data la difficoltà a stabilire il livello di rischio di un determinato soggetto. Qualsiasi intervento chirurgico, anche di tipo odontoiatrico,  può rappresentare un problema. Ciò non può che favorire un  atteggiamento di “astensione” dall’assunzione o somministrazione di farmaci da parte del paziente impaurito e del medico prudente o insicuro: alcuni pazienti preferiscono sopportare un dolore o un altro problema di salute non grave piuttosto che assumere farmaci. Non sempre questa tendenza è correlata alla gravità delle esperienze vissute, ma dipende molto dalle caratteristiche psicologiche del singolo. Tutto ciò si traduce in importanti conseguenze sulla qualità di vita del paziente, ma l’argomento è stato affrontato solo negli ultimi anni con la messa a punto di uno specifico questionario di valutazione di vari aspetti  riguardanti le conseguenze dell’esperienza vissuta con i farmaci sulla cura ed il benessere soggettivo (DrHy-Q). L’utilizzo del questionario in quella popolazione di pazienti particolarmente “a rischio”, cioè chi ha sperimentato una o più reazioni anafilattiche scatenate da farmaci, ha dato risultati interessanti. Queste le risposte più frequenti da parte dei pazienti:

“Ho paura che possa essermi somministrato un farmaco cui sono allergico in situazioni di emergenza”

“Vorrei avere un farmaco da poter assumere con sicurezza per ogni malattia”

“Vorrei l’opinione dell’allergologo prima di prendere farmaci prescritti da altri specialisti”

“Ogni volta che prendo un farmaco, anche se differente da quello che mi ha causato la reazione, sono preoccupato”

“L’idea di prendere un farmaco mi fa sentire ansioso”

“L’impossibilità di curare ogni malattia mi limita rispetto agli altri”

“Il problema della allergia a farmaci influenza la mia vita”

L’uso del questionario così specifico può aiutare il medico a comprendere quali soggetti possano avere necessità di supporto psicologico e/o educativo.

L’ attività dello specialista allergologo nel campo  delle reazioni di ipersensibilità a farmaci assume particolare importanza, sia per fornire al paziente e agli altri medici che lo dovranno curare certezze diagnostiche, farmaci alternativi adeguati, possibilità di cura, sia per assistere il paziente con professionalità e competenza da cui può derivare maggiore sicurezza. Alcuni studi hanno dimostrato che l’impatto sulla qualità di vita in questi pazienti si riduce dopo essere stati sottoposti ad iter diagnostico allergologico.

Queste le notizie utili che il paziente può annotarsi, per poi informare il medico, nel caso in cui, dopo aver assunto un farmaco, abbia riscontrato una sintomatologia insolita:

• la descrizione dei sintomi provocati dal farmaco
• Il motivo per il quale il farmaco è stato assunto
• la data di inizio e di fine della terapia del farmaco sospetto e di eventuali altri farmaci
• il nome del farmaco e il dosaggio utilizzato
• la via di somministrazione (orale, intramuscolare, endovenosa o in supposte)
• la data di inizio e di fine dei sintomi
• gli eventuali farmaci assunti per curare i sintomi

Se la reazione è avvenuta durante un ricovero ospedaliero sarà necessaria la fotocopia della cartella clinica.